Uno studio italiano spiega il processo che, nelle persone colpite da malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla, blocca la riparazione del danno alla mielina, guaina protettiva dei neuroni. La scoperta, messa a segno da un gruppo di scienziati dell’università Statale di Milano e cofinanziato dalla Fism (Fondazione italiana sclerosi multipla), è pubblicata su ‘Cell Signalling‘ e apre la strada a nuove strategie terapeutiche. Il lavoro ha confermato il ruolo chiave di un recettore chiamato Gpr17, capace di contrastare la perdita di mielina nel sistema nervoso centrale, ma getta nuova luce sui fattori che lo attivano. I ricercatori – informa l’ateneo meneghino – hanno identificato un meccanismo comune che collega Gpr17 e il recettore per le chemochine Cxcr4, mostrando per la prima volta che Sdf-1, ‘interruttore’ (ligando) specifico di Cxcr4, è in grado di attivare in modo promiscuo anche Gpr17.
L’osservazione indica che Gpr17 risponde a differenti segnali, tra cui quelli infiammatori come Sdf-1, che sono una componente rilevante di numerose malattie neurodegenerative fra le quali la sclerosi multipla. Il ruolo di Sdf-1 e Gpr17 nel correlare il processo infiammatorio con quello neurodegenerativo, messo in evidenza dal lavoro, potrebbe contribuire un giorno a prevenire la progressione della sclerosi multipla. Lo studio, inoltre, suggerisce che sia proprio l’accumulo eccessivo di Sdf-1 a livello delle lesioni demielinizzanti ad attivare in maniera abnorme Gpr17, causando il blocco a uno stadio immaturo degli oligodendrociti, le cellule che fabbricano la mielina. Per gli autori, dunque, “i risultati aprono la strada a nuove strategie terapeutiche mirate da un lato a sinergizzare la riparazione della mielina, e dall’altro a contrastare l’eccessiva attivazione di Gpr17 nelle fasi dell’infiammazione acuta, attraverso la modulazione contemporanea, con un unico approccio molecolare, delle vie attivate da questo recettore e da Cxcr4, ripristinando così la corretta maturazione dei precursori oligodendrogliali“.
La sclerosi multipla – ricordano dall’università degli Studi di Milano – danneggia la guaina mielinica che avvolge i neuroni e che permette la conduzione veloce degli impulsi nervosi, causando un’interruzione della trasmissione che sfocia nei deficit neurologici tipici della malattia. La guaina è costituita da oligodendrociti, un tipo di cellula che avvolge i prolungamenti dei neuroni rivestendoli di mielina, proteggendoli e rendendoli funzionali. Una nuova strategia farmacologica riparativa per la sclerosi multipla, non ancora attuabile per la mancanza di farmaci adatti, consiste pertanto nel promuovere la maturazione dei precursori degli oligodendrociti ancora presenti nel cervello adulto, permettendo la sostituzione di quelli danneggiati dalla malattia. Sui precursori oligodendrocitari sono presenti alcuni recettori che, una volta attivati, hanno proprio la capacità di favorire la maturazione di queste cellule.
Due di questi recettori, vicini dal punto di vista evolutivo e strutturale, e cioè Gpr17 e Cxcr4, quando attivati dai propri ligandi sono in grado di aumentare il numero di oligodendrociti maturi e rappresentano nuovi potenziali bersagli per terapie rimielinizzanti in malattie quali la sclerosi multipla. Da diverso tempo il gruppo di biochimica e biofisica computazionale coordinato dal Ivano Eberini della Statale si sta dedicando alla modellazione della struttura di Gpr17. E in collaborazione con il gruppo di Maria Pia Abbracchio dello stesso ateneo, e di Claudia Martini e Maria Letizia Trincavelli dell’università degli Studi di Pisa, sta cercando di sviluppare nuove molecole in grado di attivare, proprio attraverso Gpr17, la produzione di nuova mielina. Un filone sostenuto attivamente negli ultimi anni dalla Fism. Studi precedenti del team avevano dimostrato che, benché necessario per iniziare il differenziamento oligodendrogliale, a un certo stadio della maturazione Gpr17 deve essere spento affinché possa iniziare la formazione della guaina mielinica.
Inoltre, l’attivazione patologica prolungata del recettore e il suo mancato silenziamento, condizioni riscontrate in molte malattie neurodegenerative, portano al blocco dei precursori a uno stadio immaturo. Finora, però, nulla era noto sui segnali endogeni responsabili della sovra-attivazione di Gpr17 in condizioni di danno.
