Lo studio CheckMate -012 di fase Ib, multi-braccio, ha valutato nivolumab e ipilimumab, due farmaci immuno-oncologici, in pazienti con tumore avanzato del polmone non a piccole cellule (NSCLC), naïve alla chemioterapia. In questo studio, nivolumab è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci, incluso ipilimumab, in dosaggi e schedule diversi. I dati del braccio con nivolumab in monoterapia e delle altre coorti sono stati già riportati precedentemente. Questi risultati aggiornati includono dati di un’analisi combinata delle due coorti con regime di combinazione nivolumab e ipilimumab (3 mg/kg di nivolumab ogni due settimane e 1 mg/kg di ipilimumab ogni sei (Q6W) o 12 settimane (Q12W); n = 77), che hanno mostrato un tasso di risposte che aumentava con l’aumentare dell’espressione di PD-L1. In queste coorti con regime di combinazione, il tasso di risposte obiettive (ORR) confermato nei pazienti con espressione di PD-L1 ?1% è stato del 57% e l’ORR confermato per quelli con espressione di PD-L1 ?50% è stato del 92% (n = 12/13). Nei pazienti con espressione di PD-L1 <1% l’ORR è stato del 17% (n = 3/17). L’ORR nella popolazione globale, che ha incluso tutti i pazienti indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1, è stato pari al 47% e al 39%, rispettivamente per le coorti Q6W e Q12W. Nello studio, il tasso di eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento è stato del 37%, 33% e 19%, rispettivamente nelle coorti con regime di combinazione Q12W, Q6W e con nivolumab in monoterapia. Il tasso di eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento che hanno portato a interruzione è stato rispettivamente del 5%, 8% e 10% nelle tre coorti. Non sono stati registrati decessi legati al trattamento. Questi dati sono stati presentati al 52° Congresso Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in una presentazione orale (Abstract #3001).
“I risultati di questo studio forniscono importanti approfondimenti sull’immunoterapia di combinazione nivolumab e ipilimumab e supportano il potenziale di questa combinazione come opzione di trattamento in prima linea nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato“, ha affermato il dott. Matthew D. Hellmann, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “La frequenza, la profondità e la durata della risposte nei pazienti trattati con la combinazione, in particolare in quelli con una più alta espressione di PD-L1, sono incoraggianti. Aspettiamo l’esito di ulteriori ricerche su questa combinazione in prima linea nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule“.
I risultati di CheckMate -012 continuano a confermare la schedula di dosaggio selezionata (3 mg/kg di nivolumab ogni due settimane e 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane) in valutazione in altri studi, incluso lo studio di fase III CheckMate -227 che confronta nivolumab, il regime di combinazione nivolumab e ipilimumab e nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino vs la sola chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC in stadio IV o recidivante, naïve alla chemioterapia.
“Questi risultati in prima linea nel tumore del polmone avanzato non a piccole cellule con il regime di combinazione nivolumab e ipilimumab sono convincenti. I dati rinforzano il nostro approccio nell’identificare una schedula di dosaggio della combinazione ottimizzata per un altro studio nei pazienti con NSCLC avanzato. Continuiamo a progredire con la ricerca clinica nel campo dell’immuno-oncologia e il nostro obiettivo è offrire ai pazienti con tumore del polmone trattati in prima linea il potenziale per risultati migliori“, ha commentato Jean Viallet, Global Clinical Research Lead, Oncology, Bristol-Myers Squibb.
Lo studio CheckMate -012
CheckMate -012 è uno studio di fase Ib, multi-braccio, che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di nivolumab, in monoterapia o in combinazione con altri farmaci compreso ipilimumab, in pazienti con NSCLC avanzato naïve alla chemioterapia, con dosaggi e schedule diversi. L’endpoint primario dello studio era la sicurezza, quelli secondari erano il tasso di risposte obiettive (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane (PFS). Endpoint esplorativi includevano la sopravvivenza globale (OS) e l’efficacia in funzione dell’espressione di PD-L1. Nello studio è stata determinata l’espressione di PD-L1: il 68% dei pazienti nella coorte Q12W e il 77% nella coorte Q6W esprimevano PD-L1.
Nello studio CheckMate -012 è stata anche valutata l’efficacia secondo l’espressione di PD-L1, un endpoint esplorativo, di nivolumab in monoterapia (riportato precedentemente) e in combinazione con ipilimumab in schedula Q6W e Q12W. Il tasso di eventi avversi totali nei bracci di combinazione Q12W (82%) e Q6W (72%) è stato comparabile a quanto osservato nel braccio con nivolumab in monoterapia (71%). Nello studio, gli eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nel 37%, 33% e 19% dei pazienti, rispettivamente nelle coorti di combinazione Q12W, Q6W e con nivolumab in monoterapia. Gli eventi avversi di grado 3-4 legati al trattamento hanno portato all’interruzione della terapia nel 5% e 8% dei pazienti nelle coorti Q12W e Q6W e sono stati simili a quelli osservati nel braccio con nivolumab in monoterapia. Non sono state registrate morti legate al trattamento. Gli eventi avversi legati al trattamento nei pazienti trattati con schedula di dosaggio ottimizzata (3 mg/kg di nivolumab ogni due settimane e 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane) hanno interessato la cute (36%), l’apparato gastrointestinale (23%), il sistema endocrino (20%) e l’apparato polmonare (6%) e sono stati osservati ?5% di eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento per categoria.
Tumore del polmone
Il tumore del polmone è la principale causa di morte per cancro al mondo e secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità è responsabile di più di 1,5 milioni di decessi ogni anno. Il NSCLC è il tumore più frequente del polmone con l’85% circa dei casi. Circa il 25-30% del totale dei tumori al polmone è rappresentato dai carcinomi a cellule squamose, mentre il NSCLC non squamoso è responsabile del 50-65% di tutti i casi di tumore del polmone. I tassi di sopravvivenza variano a seconda dello stadio e del tipo di tumore al momento della diagnosi. Complessivamente, la sopravvivenza a 5 anni per questo tipo di tumore in stadio I è compresa tra il 47% e il 50%, mentre per lo stadio IV sempre a 5 anni scende al 2%.
Immuno-Oncologia in Bristol-Myers Squibb: il progresso della ricerca in oncologia
Per Bristol-Myers Squibb il futuro nel trattamento del cancro è l’Immuno-Oncologia, considerata oggi una delle più importanti opzioni terapeutiche insieme a chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapie target, per alcune tipologie di tumori.
Possediamo un ampio portfolio di farmaci immuno-oncologici, approvati e in fase di sperimentazione, molti dei quali sono stati scoperti e sviluppati dai nostri ricercatori. Il nostro programma clinico di Immuno-Oncologia si rivolge ad ampie popolazioni di pazienti, con tumori solidi, neoplasie ematologiche, linee di terapia e istologie diversi, allo scopo di potenziare i nostri studi clinici in termini di sopravvivenza globale e di altri importanti parametri, come la durata della risposta. Abbiamo guidato la ricerca che ha portato alla prima approvazione della combinazione di due farmaci immuno-oncologici e continuiamo a studiare il ruolo delle combinazioni contro il cancro.
Stiamo anche studiando il coinvolgimento di altre vie del sistema immunitario nel trattamento dei tumori, tra cui CTLA-4, CD-137, KIR, SLAMF7, PD-1, GITR, CSF1R, IDO e LAG-3. Queste vie possono portare a nuove potenziali opzioni terapeutiche, in combinazione o in monoterapia, per aiutare i pazienti a combattere diverse forme di cancro.
La nostra collaborazione con le istituzioni accademiche, così come con piccole e grandi aziende biotech, è responsabile della ricerca di potenziali combinazioni immuno-oncologiche e non immuno-oncologiche, con l’obiettivo di offrire nuove opzioni di trattamento nella pratica clinica.
Il nostro obiettivo è quello di modificare le aspettative di sopravvivenza in tumori difficili da trattare e il modo in cui i pazienti convivono con il cancro.
Nivolumab
Le cellule tumorali possono sfruttare vie “regolatorie”, come quelle dei checkpoint inibitori della risposta immunitaria, per nascondersi e proteggersi dall’attacco del sistema immunitario. Nivolumab è un inibitore di checkpoint immunitario che si lega al recettore PD-1 espresso dalle cellule T attivate, bloccandone il legame con i ligandi PD-L1 e PD-L2 e prevenendo di conseguenza il segnale inibitorio della via PD-1 sul sistema immunitario e sulla risposta immune anti-tumorale.
Il vasto programma di sviluppo globale di nivolumab si basa sulle conoscenze di Bristol-Myers Squibb della biologia che sta alla base dell’Immuno-Oncologia. Siamo al primo posto nel ricercare il potenziale dell’Immuno-Oncologia per aumentare la sopravvivenza in pazienti con tumori difficili da trattare. Su questo ‘expertise’ scientifico si fonda il programma di sviluppo di nivolumab, che include un’ampia gamma di studi clinici di fase III che valutano la sopravvivenza globale come endpoint primario in molti tipi di tumori. Gli studi clinici su nivolumab hanno anche contribuito alla comprensione in ambito clinico e scientifico del ruolo dei biomarcatori e di come i pazienti possono beneficiare del trattamento con nivolumab indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Ad oggi, nel programma di sviluppo clinico di nivolumab sono stati arruolati più di 18.000 pazienti.
Nivolumab è stato il primo inibitore di checkpoint immunitario PD-1 al mondo ad ottenere un’approvazione regolatoria, nel luglio 2014, ed è attualmente approvato in 51 Paesi inclusi Stati Uniti, Giappone e Unione Europea.
Indicazioni di nivolumab approvate dall’FDA
Nivolumab in monoterapia è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non operabile o metastatico BRAF V600 ‘wild-type’.
Nivoluman in monoterapia è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non operabile o metastatico positivo a BRAF V600. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata sulla base dei risultati di sopravvivenza libera da progressione. La continua approvazione per questa indicazione può essere imminente dopo verifica e descrizione del beneficio clinico in studi clinici confirmatori.
Nivolumab in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non operabile o metastatico. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata sulla base dei risultati di sopravvivenza libera da progressione. La continua approvazione per questa indicazione può essere imminente dopo verifica e descrizione del beneficio clinico in studi clinici confirmatori.
Nivolumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore del polmone metastatico non a piccole cellule in progressione durante o dopo chemioterapia contenente platino. I pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK dovrebbero mostrare progressione della malattia durante terapia approvata dall’FDA per queste aberrazioni prima di ricevere il trattamento con nivolumab.
Nivolumab è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica.
Nivolumab è indicato per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivanti o che progrediscono dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e brentuximab vedotin nel post trapianto. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata sulla base del tasso di risposta globale. La continua approvazione per questa indicazione può essere imminente dopo verifica e descrizione del beneficio clinico in studi clinici confirmatori.
Bristol-Myers Squibb e la collaborazione con Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Nel 2011, grazie a un accordo di collaborazione con Ono Pharmaceutical Co., Ltd, Bristol-Myers Squibb ha esteso i diritti di sviluppo e commercializzazione di nivolumab in tutto il mondo esclusi Giappone, Corea del Sud e Taiwan, dove Ono mantiene tutti i diritti sul farmaco. Il 23 luglio 2014, Bristol-Myers Squibb e Ono Pharmaceutical hanno ulteriormente ampliato l’accordo di collaborazione strategica per sviluppare e commercializzare congiuntamente molteplici immunoterapie, sia come singoli farmaci che come regimi di combinazione, per il trattamento dei pazienti con cancro in Giappone, Corea del Sud e Taiwan.
Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb è un’azienda biofarmaceutica globale, la cui mission è scoprire, sviluppare e rendere disponibili farmaci innovativi che aiutino i pazienti a combattere gravi malattie. Per maggiori informazioni, visitate il sito: www.bms.com e www.bms.it.
