Un gruppo di ricercatori del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie dell’Università di Pavia ha recentemente scoperto che gli antibiotici polimixina B e polimixina E (nota anche come colistina), oggi utilizzati nel trattamento di infezioni antibiotico-resistenti, sono in grado di inibire un enzima (l’istone demetilasi LSD1), la cui deregolazione è correlata all’insorgenza del cancro.
Sappiamo da tempo che lo sviluppo dei tumori non è associato esclusivamente a mutazioni della sequenza di basi del DNA. Anche le cosiddette alterazioni epigenetiche, responsabili delle modificazioni chimiche che modulano l’espressione dei geni, hanno un ruolo nel cancro, al punto che esistono oggi sperimentate terapie anti-epigenetiche usate in sinergia con la classica chemioterapia antitumorale.
Gli istoni sono proteine basiche che costituiscono la componente strutturale della cromatina che comprende anche il DNA. L’istone demetilasi LSD1 sta emergendo come un nuovo bersaglio per la cura del cancro, essendo coinvolto nella regolazione del destino cellulare e nell’insorgenza di tumori solidi e leucemia. Attualmente tre composti in grado di inibire in maniera irreversibile l’enzima sono in fase di sperimentazione clinica, mentre la ricerca continua a focalizzarsi sullo sviluppo di inibitori innovativi e reversibili.
Il gruppo di biologia strutturale dell’Università di Pavia guidato dal Prof. Andrea Mattevi in collaborazione con il gruppo del Prof. Antonello Mai dell’Università la Sapienza di Roma, ha individuato, grazie a una ricerca finanziata dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, negli antibiotici polimixine B ed E una nuova classe di composti in grado di inibire l’enzima LSD1. La peculiare struttura macrociclica carica positivamente delle polimixine B ed E forma una corona in grado di interagire con le cariche negative presenti all’ingresso del sito attivo dell’enzima, bloccandone l’attività, come evidenziato da studi di cristallografia a raggi X.
L’antibiotico-resistenza è divenuta negli anni uno dei maggiori problemi sanitari a livello mondiale. Le gravi infezioni causate dai batteri resistenti ai comuni antibiotici, in particolare batteri Gram-negativi, ha portato al riutilizzo di vecchi farmaci antimicrobici, caduti in disuso per l’elevata tossicità, tra cui le polimixine B ed E (colistina). Questi antibiotici dall’elevata complessità chimica, prodotti in natura da diverse specie di Bacillus polymyxa, sono efficienti nel combattere infezioni sostenute da batteri Gram-negativi come Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Studi recenti hanno inoltre dimostrato una diminuzione degli effetti avversi rispetto al passato.
I dati della ricerca dell’Università di Pavia promossa da Airc sono pubblicati sull’autorevole rivista internazionale Science Advances nell’articolo “Polymyxins and quinazolines are LSD1/KDM1A inhibitors with unusual structural features”. La speranza – commenta Andrea Mattevi – è che, grazie al sostegno di AIRC, composti di origine naturale come le polimixine, possano essere rivalutati per il trattamento simultaneo di infezioni batteriche nel contesto di altre patologie correlate all’istone demetilasi LSD1, quali leucemia e tumori solidi, aprendo la strada allo sviluppo di nuovi inibitori epigenetici.
