Gli anni passano, le cellule invecchiano. E nei telomeri, le protezioni alle estremità dei cromosomi che prevengono l’erosione del resto del materiale genetico, rimane traccia del tempo che passa: si accorciano ogni volta che il Dna si replica o si danneggiano. E la cellula reagisce attivando un allarme molecolare che blocca la proliferazione e indice la sua senescenza, una sorta di invecchiamento cellulare. Un team di ricercatori italiani dell’Ifom di Milano si è concentrato proprio su questo fenomeno e, in uno studio pubblicato oggi su ‘Nature Communications’, spiega di aver individuato per la prima volta una classe di molecole antisenso specifiche per bloccare i segnali che portano all’invecchiamento cellulare causato dal deterioramento dei telomeri. La ricerca, spiegano gli autori, getta le basi per intervenire in alcune patologie telomeriche che comprendono la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare, l’aterosclerosi, il diabete, la cataratta, l’osteoporosi, l’artrite, o in malattie rare come la progeria caratterizzata da invecchiamento precoce. A firmare il lavoro è Fabrizio d’Adda di Fagagna, responsabile del programma Ifom ‘Risposta al danno al Dna e senescenza cellulare’ e ricercatore dell’Istituto di genetica molecolare del Cnr (Igm-Cnr) di Pavia. Il punto di partenza è uno studio precedente dello scienziato, che si era guadagnato nel 2012 le pagine di ‘Nature’: nel lavoro si descriveva una classe di Rna non codificanti del tutto inedita, i Ddrna (Dna Damage Response Rna), con il ruolo di guardiani del Dna. Sarebbero loro a intervenire ogni volta che si rileva un danno per far scattare l’allarme a tutela dell’integrità del genoma. La nuova ricerca – realizzata con il contributo, tra gli altri, di un European Research Council Advanced Grant, della Fondazione italiana per la ricerca sul cancro, di un Marie Curie Initial Training Network, di Sipod e dell’Human Frontier Science Program – porta a una comprensione più avanzata di come avviene la segnalazione all’interno della cellula della presenza di telomeri danneggiati e apre la via allo sviluppo di soluzioni per impedirla. “Abbiamo osservato – spiega d’Adda di Fagagna – che i telomeri, quando sono corti o danneggiati, possono indurre essi stessi la formazione di Ddrna e quindi l’attivazione dell’allarme e la conseguente senescenza della cellula“. La cellula, cioè, va in senescenza a causa dell’allarme molecolare attivato sui telomeri dai Ddrna: questo può accadere nel processo d’invecchiamento fisiologico o in sindromi in cui i telomeri sono disfunzionali. Come spegnere questi allarmi molecolari? D’Adda di Fagagna e il suo team hanno sviluppato una nuova batteria di molecole dette antisenso, complementari agli Rna che si formano all’estremità dei cromosomi e già note come classe di farmaci innovativa, che trova la sua forza nella capacità di targettare una sequenza di Rna complementare. “Si tratta di oligonucleotidi che agiscono specificamente sui telomeri inibendo la funzione dei Ddrna telomerici – precisa Francesca Rossiello, ricercatrice del team Ifom e coautrice della pubblicazione – impedendo perciò l’attivazione degli allarmi molecolari che condurrebbero inevitabilmente la cellula alla senescenza“. Sperimentata sia in vitro in cellule umane e murine, sia in vivo in modelli murini, la nuova molecola antisenso è stata costruita in base allo studio dei Ddrna identificati tramite una nuova tecnologia, il Target Enrichment, sviluppata appositamente dal team di Ifom in collaborazione con il Center for Life Science Technologies diretto dall’italiano Piero Carninci all’interno del Riken Institute a Yokohama in Giappone. Tecnica che ha consentito di identificare i Ddrna telomerici e di decodificare la loro sequenza. “Siamo certi – afferma Carninci – del potenziale che questo approccio tecnologico offrirà nel futuro per caratterizzare sempre meglio e in contesti sempre diversi la genesi e le funzioni di questi Rna“. Prossima sfida del team Ifom di d’Adda di Fagagna: capire come le nuove molecole antisenso possano essere utili per prevenire l’invecchiamento cellulare nelle patologie associate al danno ai telomeri.
