Una nuova arma nei tumori che presentano una particolare alterazione genetica, la fusione di geni NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase). Lo dimostrano i dati su una molecola innovativa, Loxo-101, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine (NEJM). Queste alterazioni genetiche sono presenti in una vasta serie di tumori e determinano un’attivazione incontrollata di un recettore, TRK (Tropomyosin Receptor Kinase), e la crescita del tumore. Loxo-101 agisce direttamente su TRK, disattivando la via di segnalazione che consente ai tumori con fusione TRK di crescere.
Nei dati analizzati dei 55 pazienti trattati nello studio di Fase I (su pazienti adulti), nello studio NAVIGATE di Fase II e nello studio SCOUT di Fase I/II (su pazienti pediatrici), Loxo-101 ha dimostrato un’attività marcata e duratura, con un tasso di risposta globale pari al 75% in base alla valutazione centralizzata e all’80% in base alla valutazione dello sperimentatore. Al momento dell’analisi, l’86% dei pazienti che aveva manifestato una risposta proseguiva il trattamento con Loxo-101 o era stato sottoposto a interventi chirurgici con finalità terapeutiche. La durata mediana della risposta e la mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia non sono state raggiunte. Il farmaco è stato ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 o 2.
“I dati riportati nella pubblicazione sul NEJM evidenziano il potenziale di questo farmaco per i pazienti affetti da tumori con fusione TRK“, ha dichiarato David Hyman, M.D., principal investigator dello studio NAVIGATE, responsabile del servizio Early Drug Development presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e autore principale dell’articolo pubblicato sul NEJM. “Questi dati, prosegue Hyman, “giustificano lo screening per le fusioni TRK nei pazienti di tutte le età affetti da tumori solidi in stadio avanzato”.
“Le fusioni genetiche di NTRK, che possono essere identificate mediante sequenziamento dei geni, sono rare, ma presenti in vari tumori di pazienti pediatrici e adulti. Questi dati dimostrano il potenziale di questo farmaco, del quale potrebbero beneficiare i pazienti affetti da una vasta serie di tumori con fusione TRK“, spiega Scott Fields, MD, vice president senior di Bayer e responsabile dello Sviluppo oncologico nella Divisione Pharmaceuticals di Bayer. “Ci impegniamo”, conclude il vice president, “per collaborare con le autorità regolatorie e la comunità scientifica in modo da mettere questa nuova e importante opzione terapeutica a disposizione dei pazienti nel più breve tempo possibile“.
I dati pubblicati sul NEJM includono un periodo di follow-up dei pazienti superiore di tre mesi rispetto ai dati presentati in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017.
Panoramica dei dati pubblicati sul New England Journal of Medicine
I dati pubblicati sono basati sul principio intent to treat (ITT), riferito ai primi 55 pazienti con fusione genetica di NTRK e malattia valutabile con criteri RECIST arruolati nei tre studi clinici, indipendentemente dalla terapia precedente o dal metodo diagnostico applicato sul tessuto tumorale. L’analisi ha incluso pazienti adulti e pediatrici, di età compresa fra quattro mesi e 76 anni, con 17 tipi diversi di tumore con una fusione genetica di NTRK. Tra le tipologie di tumore considerate: tumore delle ghiandole salivari, fibrosarcoma infantile, tumore della tiroide, tumore del colon, tumore del polmone, melanoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST).
L’endpoint primario per l’analisi era il tasso di risposta globale (ORR). Gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza. L’ORR è risultato pari al 75% in base alla valutazione centralizzata (62% di risposte parziali, 13% di risposte complete) e all’80% in base alla valutazione dello sperimentatore (64% di risposte parziali, 16% di risposte complete).
La DOR mediana e la PFS mediana non sono state raggiunte in seguito a un follow-up di durata mediana di 8,3 e 9,9 mesi rispettivamente. A un anno, il 71% delle risposte erano mantenute. Alla data del cut-off dei dati, il 17 luglio 2017, l’86% dei pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva proseguiva il trattamento o era stato sottoposto a intervento chirurgico con intento curativo. Il primo paziente trattato affetto da un tumore con fusione genetica di NTRK continuava a mantenere una risposta obiettiva e proseguiva la terapia a 27 mesi.
Loxo-101 ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy (terapia all’avanguardia), la designazione di Rare Pediatric Disease (malattia pediatrica rara) e la designazione di Orphan Drug (farmaco orfano) dall’ente regolatorio americano (Food and Drug Administration, FDA).
Informazioni sui tumori con fusione TRK
Le fusioni geniche NTRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (ad esempio ETV6, LMNA, TPM3). Questa anomalia dà luogo a una segnalazione TRK incontrollata che può causare tumori. Le fusioni geniche NTRK si verificano raramente ma in maniera diffusa in vari tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici, quali tumore dell’appendice, carcinoma mammario, colangiocarcinoma, carcinoma del colon-retto, tumore stromale gastrointestinale (GIST), fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, carcinoma secretorio delle ghiandole salivari simil- mammario, melanoma, tumore del pancreas, tumore della tiroide e vari sarcomi. Le fusioni geniche di NTRK possono essere identificate con vari esami diagnostici, inclusi il targeted next-generation sequencing (NGS), la reazione a catena della polimerasi (PCR), l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) o l’analisi immunoistochimica (IHC) per l’individuazione della proteina TRK.
Ricerche sempre più numerose suggeriscono che i geni NTRK, che codificano TRK, possono essere soggetti a una fusione anomala con altri geni dando luogo a segnali di crescita che possono causare tumori in molte sedi del corpo.
Tumori che presentano alterazioni genetiche
Gli scienziati lavorano da lungo tempo per approfondire il meccanismo in base al quale una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale, per offrire terapie migliori con minori effetti indesiderati. Alcune persone sviluppano tumori causati da una singola mutazione inappropriata del DNA, nota come “fattore oncogenico”. Nei casi in cui un test genetico individua un fattore oncogenico in un paziente, sussiste la potenzialità di utilizzare farmaci altamente selettivi che inibiscono i fattori oncogenici nei tumori. Nonostante negli ultimi decenni siano stati compiuti notevoli passi avanti nel miglioramento dei risultati per le persone affette da tumore, si è registrato un interesse sempre maggiore nello sviluppo di farmaci altamente mirati per il trattamento dei tumori, al fine di massimizzare ulteriormente il beneficio clinico per i pazienti. Questo sviluppo è sostenuto dalla sempre maggiore diffusione dei test genetici nella medicina clinica oncologica e dal miglioramento delle tecniche chimiche per la creazione di inibitori altamente selettivi che agiscano su singoli bersagli all’interno della cellula tumorale.
