Nuova strategia di cura dell’epatocarcinoma mediante farmaci anti-acidi in grado di bloccare il tumore per via diretta attraverso l’attivazione delle risposte immunitarie.
Lo rivelano i risultati di uno studio reso possibile dalla stretta collaborazione tra clinici, immunologi, biochimici e patologi dell’Istituto Nazionale dei Tumori e di altri centri di riferimento nazionali – tra cui l’Università di Firenze e di Chieti-Pescara – recentemente pubblicato su Oncoimmunology.
Si stima che in Italia, nel 2017, ci siano stati circa 13.000 nuovi casi di tumore del fegato, con un rapporto di circa 2:1 tra uomini e donne (Dati AIOM-AIRTUM 2017).
Oltre il 70% dei casi di tumori primitivi del fegato è riconducibile a fattori di rischio noti, quali l’infezione da virus dell’epatite C (HCV) e da virus dell’epatite B (HBV). Nelle aree del Nord Italia circa un terzo dei tumori del fegato sono peraltro attribuibili all’abuso di bevande alcoliche. Nel 2014 si sono verificati nel nostro Paese 9.915 decessi causati da questa patologia (ISTAT). Attualmente la sopravvivenza si assesta attorno al 20% a cinque anni dalla diagnosi, e al 10% a dieci anni.
“Per bloccare un tumore in modo efficace dobbiamo non solo colpire la cellula maligna ma anche rendere l’ambiente in cui cresce (il microambiente tumorale) il più ostile possibile alla sua crescita” spiega Vincenzo Mazzaferro, Direttore della S.C. Chirurgia generale indirizzo oncologico 1 (Epato-gastro-pancreatico e Trapianto di Fegato).
“Ciò significa eliminare le condizioni che aiutano la sopravvivenza della cellula cancerosa al tempo stesso potenziando le difese immunitarie contro il tumore”, chiarisce. In questo lavoro è stato studiato il microambiente del carcinoma epatico, cercando un bersaglio terapeutico che consenta di ottenere effetti sia sul tumore sia sul sistema immunitario.
Questa malattia è caratterizzata da un’alterata vascolarizzazione e un ridotto flusso di ossigeno (ipossia), che causa un ambiente a pH acido, ricco di ioni positivi. Per sopravvivere in questa situazione, il tumore esprime sulla sua superficie delle speciali “pompe” che consentono alla cellula cancerosa di espellere gli ioni e mantenere al proprio interno condizioni biochimiche compatibili con la vita.
“Mediante lo studio sistematico delle lesioni di tumore epatico ottenute dai pazienti operati presso il nostro centro – continua Mazzaferro – abbiamo verificato che questi ‘regolatori del pH’ sono espressi non solo dalle cellule tumorali, ma anche da cellule immunosoppressorie che rappresentano dei potenti ‘alleati’ del tumore”.
Tali cellule sono elementi immunitari di tipo mieloide normalmente adibiti ai processi di guarigione delle ferite e potentemente coinvolti nel microambiente tumorale. Studiate da anni nell’Istituto dei Tumori (che ha contribuito a scoprirle nei pazienti con tumore – Filipazzi et al., J Clin Incol 2007), le cellule mieloidi immunosoppressorie aiutano involontariamente la crescita del tumore perché spengono le difese immunitarie antitumore, la formazione di nuovi vasi e la produzione di sostanze che favoriscono la metastatizzazione.
“Mediante studi in vitro e su modelli di espianti tumorali” spiega Mazzaferro “abbiamo potuto verificare come l’uso di farmaci che bloccano la funzione dei regolatori del pH – tra cui alcuni dei comuni anti-acidi utilizzati nella cura della gastrite – porti a morte le cellule tumorali, spenga simultaneamente la funzione delle cellule mieloidi immunosoppressorie e favorisca lo sviluppo delle difese immunitarie antitumore”.
In conclusione, i farmaci che inibiscono la regolazione del pH potrebbero rappresentare una promettente strategia terapeutica nei pazienti con epatocarcinoma, grazie alle loro innovative caratteristiche che li rendono in grado di interferire simultaneamente con le vie metaboliche dei tumori e con le popolazioni di cellule immunosoppressive associate.
In un’era di immunoterapia basata sui checkpoint, questa scoperta non solo mostra una promettente efficacia nella terapia di questi pazienti ma sottolinea anche il ruolo chiave delle cellule mieloidi nella resistenza primaria e acquisita. L’identificazione di farmaci meno aggressivi potrà fornire un beneficio terapeutico in terapie di combinazione.
