La Commissione Europea ha approvato pembrolizumab, terapia anti-PD-1, in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico non squamoso in pazienti adulti con tumore in assenza di mutazioni di EGFR o traslocazione di ALK. L’approvazione, la prima in Europa per una terapia anti-PD-1 in combinazione con chemioterapia, è basata sui dati dello studio di fase 3 KEYNOTE-189 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso indipendentemente dai livelli di espressione PD-L1, che ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza con la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia standard, riducendo della metà il rischio di morte (HR=0.49 [95% CI, 0.38-0.64]; p<0.00001).
“Questo importante studio – afferma il prof. Giorgio Scagliotti, ordinario di Oncologia Medica all’Università di Torino e attuale presidente dell’International Association for the Study of Lung Cancer – da un lato riafferma il ruolo dell’immunoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare in stadio avanzato, dall’altro ipotizza una sinergia fra chemioterapia ed immunoterapia che potrà essere ulteriormente ottimizzata in futuri studi”.
Lo studio KEYNOTE 189 ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione. “Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, l’immunoterapia fino a oggi era riservata solo ai pazienti in prima linea che presentavano l’espressione di un biomarcatore, PD-L1, superiore al 50% – spiega la dott.ssa Marina Garassino, responsabile della Struttura Semplice di Oncologia Medica Toraco Polmonare presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale di Tumori di Milano e ricercatore principale dello studio KEYNOTE-189 pubblicato sul New England Journal of Medicine -. Questo studio dimostra l’efficacia della combinazione di pembrolizumab e chemioterapia indipendentemente dallo stato di PD-L1, con un miglioramento del 50% della sopravvivenza dei pazienti trattati. Aumentano così le possibilità di impiego dell’immunoterapia nelle scelte terapeutiche di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e aumenta il numero dei pazienti che possono beneficiare di questa arma fondamentale. Inoltre, sono stati recentemente pubblicati i dati di aggiornamento del follow-up a 2 anni dello studio di fase 2 KEYNOTE 021G che conferma il beneficio della combinazione a lungo termine. Il test per misurare il livello di PD-L1 continua a essere rilevante perché, in base ai risultati di questo esame, l’oncologo può decidere se somministrare l’immunoterapia come agente singolo o la combinazione con la chemioterapia. Inoltre questa combinazione di immunoterapia e chemioterapia non ha aumentato la tossicità rispetto alla sola chemioterapia. I pazienti trattati con la combinazione infatti hanno una buona qualità di vita, migliore rispetto alle persone che ricevono la sola chemioterapia, proprio grazie a una riduzione della malattia molto rapida”.
L’approvazione permette di commercializzare la combinazione con pembrolizumab in tutti i 28 Stati dell’Unione Europea e in Islanda, Lichtenstein e Norvegia, al dosaggio approvato di 200 mg ogni tre settimane fino a progressione o a tossicità inaccettabile. Pembrolizumab è inoltre approvato in Europa come monoterapia per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso o non squamoso in pazienti con elevata espressione di PD-L1 (tumor proportion score [TPS] 50% o superiore) in assenza di mutazioni positive di EGFR o ALK (KEYNOTE-024) e per pazienti precedentemente trattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con espressione PD-L1 (TPS 1% o superiore) che hanno ricevuto in precedenza almeno un ciclo di chemioterapia (KEYNOTE-010).
Dati a supporto dell’approvazione
L’approvazione è basata sui dati dello studio clinico KEYNOTE-189 di fase 3, controllato, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco. I principali criteri di elegibilità includevano pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico non squamoso, in assenza di pregressa terapia sistemica per NSCLC metastatico e di mutazioni a carico dei geni EGFR o ALK. Risultavano non elegibili: pazienti con malattia autoimmune in trattamento con una terapia sistemica entro due anni dal trattamento con pembrolizumab; una situazione clinica che richiedeva immunosoppressione; oppure pazienti che avevano ricevuto più di 30 Gy di radiazione toracica entro le precedenti 26 settimane.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg, cisplatino o carboplatino, e pemetrexed per via endovenosa ogni tre settimane per quattro cicli seguiti da pembrolizumab 200 mg fino a 24 mesi e pemetrexed ogni tre settimane (n=410); oppure placebo con cisplatino o carboplatino e pemetrexed per via endovenosa ogni tre settimane per quattro cicli seguiti da pemetrexed ogni tre settimane(n=206). Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, o per un massimo di 24 mesi. Nei pazienti che avevano completato i 24 mesi di terapia o avevano ottenuto risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso in caso di progressione di malattia e somministrato per un ulteriore anno.
Endpoint primari erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come stabilito dalla commissione indipendente centralizzata (BICR) utilizzando i criteri RECIST v1.1 (modificati per seguire un massimo di 10 e un massimo di 5 lesioni per organo). Endpoint secondari erano il tasso di risposte obiettive (ORR) e la durata delle risposte (DOR).
I pazienti trattati con placebo e chemioterapia in cui si è verificata progressione di malattia potevano effettuare pembrolizumab in monoterapia.
Lo studio KEYNOTE-189 è stato condotto in collaborazione con Eli Lilly and Company, i produttori di pemetrexed.
Nello studio KEYNOTE 189, si è osservato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti randomizzati a pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino rispetto alla sola chemioterapia a base di pemetrexed e platino – con una riduzione di rischio di morte del 51% (HR=0.49 [95% CI, 0.38-0.64]; p<0.00001) e una riduzione di rischio di progressione o morte del 48% (HR=0.52 [95% CI, 0.43-0.64]; p<0.00001). Il tasso di risposte obiettive (ORR) è stato 48% (95% CI, 43-53) nei pazienti randomizzati con pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino rispetto al 19% (95% CI, 14-25) nei pazienti randomizzati a ricevere la sola chemioterapia a base di pemetrexed e platino (p<0.0001). La durata mediana delle risposte (DOR) nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino è risultata di 11,2 mesi rispetto a 7,8 mesi nei pazienti randomizzati a ricevere la sola chemioterapia a base di pemetrexed e platino.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino è stato valutato in 488 pazienti con NSCLC non squamoso che hanno ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni tre settimane, in due studi clinici (KEYNOTE-189 e KEYNOTE-021). In questa popolazione di pazienti gli effetti collaterali più frequenti sono stati nausea (47%), anemia (37%), fatigue (38%), neutropenia (22%), diminuzione dell’appetito (21%), diarrea (20%) e vomito (19%). I tassi di incidenza degli effetti collaterali di grado 3-5 erano del 47% per la terapia di combinazione con pembrolizumab e del 37% per la sola chemioterapia.
