Risposte cliniche e controllo duraturo della malattia. Sono importanti i risultati ottenuti da larotrectinib, il primo inibitore orale delle proteine di fusione TRK (tropomyosin receptor kinase), in pazienti (adulti e bambini) affetti da tumori con fusione di TRK e metastasi cerebrali o tumori primitivi del sistema nervoso centrale (SNC), indipendentemente dall’età e dal sottotipo istologico.
Nei 14 pazienti valutabili affetti da tumori primitivi del SNC, inclusi casi di gliomi, glioblastomi, tumori glioneuronali e astrocitomi, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 36% (n=5; 95% CI: 13-65) con 2 risposte complete (CR) e 3 risposte parziali (PR). In tutti gli altri pazienti (64%, n= 9), si è ottenuta una stazionarietà di malattia. Per il 71% dei pazienti affetti da tumori primari del SNC, è stato raggiunto il controllo della malattia (definito come CR, PR e malattia stabile, SD) per almeno 24 settimane. Nei pazienti valutabili affetti da tumori con fusione di TRK con metastasi cerebrali (n=5), l’ORR è stato del 60% (n=3 PRs) e una malattia stabile è stata osservata nel 40% (n=2) dei pazienti. Questi dati sono stati presentati nell’ambito di una presentazione orale all’ASCO il 3 giugno 2019 (Abstract 2006, Sessione: Central Nervous System Tumors; lunedì 3 giugno, 15:15 – 15:27 (CDT), Stanza: S102).
“Considerati nella loro totalità, questi dati rappresentano un’ulteriore conferma dell’attività di larotrectinib nei pazienti affetti da tumori con fusione di TRK, indipendentemente dal tipo di tumore e dall’età, inclusi quelli che presentano metastasi cerebrali o tumori primitivi del SNC“, ha dichiarato Alexander Drilon, M.D., sperimentatore responsabile e Direttore della Ricerca del servizio Early Drug Development presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Le risposte rapide e durature osservate con larotrectinib sono incoraggianti”.
“Questi dati sono importanti e continuano a supportare l’efficacia di larotrectinib nei tumori con fusione di TRK indipendentemente da età e istotipo“, ha dichiarato Scott Fields, M.D., vicepresidente senior e responsabile dello Sviluppo oncologico nella divisione Pharmaceuticals di Bayer. “Le risposte ottenute in questi pazienti sottolineano l’importanza della diffusione dei test per la profilazione genica dei tumori, per identificare i pazienti che possano beneficiare di questo trattamento”.
Dati su larotrectinib nei tumori del SNC presentati all’ASCO
Sono stati identificati da tre studi clinici (studio di fase I sugli adulti, NCT02576431, un paziente; studio pediatrico di fase I SCOUT, NCT02637687, 12 pazienti; e studio basket di fase II su adulti/adolescenti NAVIGATE, NCT02576431, 11 pazienti) ventiquattro pazienti con malattia intracranica. Diciotto pazienti, di cui quattordici valutabili, presentavano tumori primitivi del SNC (cut-off dei dati 19 febbraio 2019) e sei, di cui cinque valutabili, avevano metastasi cerebrali (cut-off dei dati 30 luglio 2018).
Dei cinque pazienti valutabili con metastasi cerebrali, tre hanno presentato una risposta parziale e due hanno raggiunto una malattia stabile in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1. Quattro pazienti proseguivano il trattamento al momento del cut-off dei dati, con durata del trattamento fino a 18,4 mesi.
Dei quattordici pazienti valutabili affetti da tumori primitivi del SNC, due (14%) hanno ottenuto una risposta completa e tre (21%) una risposta parziale; le risposte sono state osservate in diverse istologie. In tutti gli altri pazienti (64%, n=9), è stata ottenuta una stabilità di malattia valutata dallo sperimentatore attraverso i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o RANO. Il tasso di controllo della malattia (DCR, definito come CR, PR e SD per 24 settimane o più) è stato del 71%. Tredici pazienti proseguivano il trattamento al momento del cut-off dei dati, con durate del trattamento fino a 16,6 mesi.
I dati sulla sicurezza presentati ad ASCO in altre presentazioni sono risultati coerenti con quanto noto dalle pubblicazioni precedenti (la maggior parte degli eventi avversi (EA) è stata di grado 1 o 2).
Larotrectinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel mese di novembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con una fusione genica di NTRK senza alcuna mutazione di resistenza acquisita nota, che risultino metastatici o per cui la resezione chirurgica comporterebbe morbidità grave, e che non dispongano di trattamenti alternativi soddisfacenti o abbiano manifestato una progressione in seguito al trattamento. Negli Stati Uniti, larotrectinib è stato approvato mediante approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta. Il mantenimento dell’approvazione per tale indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma. Bayer ha presentato una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorization Application, MAA) nell’Unione Europea e sono in corso o pianificate ulteriori richieste in altre regioni.
In seguito all’acquisizione di Loxo Oncology da parte di Eli Lilly and Company nel mese di febbraio 2019, Bayer ha ottenuto i diritti di licenza esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione globale, anche negli Stati Uniti, di larotrectinib e dell’inibitore delle TRK sperimentale BAY 2731954 (in precedenza LOXO-195) in fase di sviluppo clinico.
Tumori con fusione TRK
Un tumore con fusione NTRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata. Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell’organismo. I tumori con fusione NTRK non si limitano a determinati istotipi e possono interessare qualsiasi sede dell’organismo. Si manifestano nello scenario di diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati da una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori GI (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell’appendice), sarcomi, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).
