Coronavirus, il plasma dei guariti al centro dei trattamenti: si punta su anticorpi e iperimmunoglobuline, le principali ricerche in atto

Gli anticorpi presenti nel sangue donato dalle persone guarite e le iperimmunoglobuline stanno diventando i trattamenti di scelta contro il Covid-19, si legge in un articolo pubblicato sulla rivista Nature. Un gruppo di ricercatori americani ha dato inizio ad un impegno nazionale per incoraggiare i guariti a donare il plasma, che potrà essere utilizzato per curare i pazienti nel Paese. Ad aprile, il Servizio Sanitario Nazionale (NHS) del Regno Unito ha lanciato un programma nei suoi 23 principali centri trasfusionali per raccogliere il plasma dei convalescenti per condurre test in trial clinici. Allo stesso tempo, un gruppo di operatori del settore si è riunito per sviluppare un prodotto anticorpale policlonale senza marchio: la globulina iperimmune (H-Ig) purificata dal plasma dei donatori guariti.

Poi, c’è ancora una collaborazione tra SAb Biotherapeutics, CSL Behring e la US Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) per introdurre cromosomi artificiali nei bovini al fine di produrre anticorpi umani e un tentativo di GigaGen di introdurre una “raccolta” di anticorpi contro il SARS-CoV-2 nella linea cellulare di un mammifero. L’obiettivo è aumentare la produzione di anticorpi policlonali per produrre cocktail di trattamenti diretti contro il coronavirus che causa il Covid-19. Ma come qualsiasi altra risposta alla pandemia, aumentare questi sforzi fino al punto in cui possano avere un impatto significativo e immediato presenta una complessa serie di problemi.

Molti centri clinici non stanno attendendo la conferma da ulteriori studi per mettere in atto il trattamento con il plasma, considerata l’urgenza della crisi e la mancanza di alternative terapeutiche dimostrate. “Questa opzione è rapidamente diventata la migliore senza che fosse davvero dimostrato che funzionasse. La probabilità di danno è molto bassa rispetto alla possibilità dei benefici”, ha detto Arturo Casadevall, presidente di microbiologia molecolare e immunologia alla Johns Hopkins University. “Il mondo avrà a che fare con questo per un bel po’. Dobbiamo davvero comprendere come usare le terapie anticorpali”, ha aggiunto. Finora, l’enfasi è stata sui pazienti con forme gravi della malattia che non avevano a disposizione altre opzioni di trattamento.

La Johns Hopkins University è uno dei centri che pianifica di avviare un Prevention Trial per valutare se il plasma dei convalescenti può conferire un’immunità passiva ai pazienti che lo ricevono. “Gli anticorpi funzionano meglio sempre come profilassi o nelle prime fasi”, spiega Casadevall. Ma i primi rapporti dalla Cina suggeriscono che la terapia potrebbe funzionare anche durante le fasi successive della malattia, quando c’è già la sindrome da distress respiratorio acuto. Durante l’epidemia di SARS del 2002-2004, i pazienti che hanno ricevuto il plasma dei convalescenti entro due settimane hanno sperimentato risultati di gran lunga migliori rispetto a coloro che lo avevano ricevuto dopo.

Oltre al plasma dei convalescenti, è presa in forte considerazione anche la globulina iperimmune (H-Ig).  Mentre il plasma dei convalescenti richiede una manipolazione minima, come lo screening per patogeni trasmissibili e l’inattivazione dei patogeni, H-Ig è un prodotto farmaceutico standardizzato, realizzato dalla frazione anticorpale purificata. Per questo, richiede un completo sviluppo clinico prima dell’approvazione. È come se il plasma dei convalescenti fosse il materiale di partenza, ma il prodotto finale differisce da esso per purezza e composizione: H-Ig contiene principalmente la frazione anticorpale dell’immunoglobulina G del plasma donato, mentre il plasma dei convalescenti contiene tutti i fluidi sanguigni meno la frazione cellulare. Di conseguenza, H-Ig è più concentrata e più potente del plasma. L’azienda Takeda di Tokyo e CSL Behring, insieme ad altre 4 aziende, hanno creato la CoVIg-19 Plasma Alliance per accelerare lo sviluppo di un prodotto H-Ig senza marchio per il Covid-19.

Inevitabilmente l’utilizzo di H-Ig e plasma si sovrapporrà. “Crediamo assolutamente che ci sia spazio per entrambi. Il plasma dei convalescenti ha più immediatezza. Il nostro avrà bisogno di un po’ di tempo per la produzione”, ha detto Bill Mezzanotte, direttore di ricerca e sviluppo della CSL Behring. Prima della formazione dell’alleanza, Takeda puntava ad avere l’H-Ig disponibile in 9-18 mesi, ma con l’alleanza, si spera di anticipare i tempi.

Sono in corso anche tentativi di sviluppare prodotti simili all’H-Ig. I più avanzati sono quelli della SAb Biotherapeutics, che collabora con CSL Behring e BARDA per sviluppare SAB-185, un cocktail anticorpale policlonale umano ottenuto dal plasma di bovini transgenici immunizzati con la proteina spike del SARS-CoV-2. “Noi “bovinizziamo” parti dei geni anticorpali umani”, spiega il CEO e co-fondatore Eddie Sullivan. La sequenza degli aminoacidi degli anticorpi prodotti è ancora completamente umana, ma i geni contengono elementi regolatori bovini che ottimizzano la loro espressione nelle cellule del plasma bovine. L’azienda sta seguendo un percorso normativo ibrido aperto oltre un decennio fa da Revo Biologics per la produzione di Atryn nel latte delle capre transgeniche. SAb ha già dimostrato la fattibilità dell’approccio con un cocktail anticorpale differente, SAB-301, diretto contro la proteina spike di un altro coronavirus letale, quello responsabile della MERS: SAB-301 ha dimostrato sicurezza e soprattutto, coloro che hanno ricevuto il cocktail non hanno sviluppato una reazione anticorpale contro nessuno dei suoi componenti, spiega Sullivan.

La preparazione anticorpale finale è altamente purificata per minimizzare la presenza di qualsiasi materiale bovino e il processo di produzione è altamente efficiente. Gli animali adulti producono fino a 45 litri al mese e una produzione di anticorpi fino a 25 grammi al litro. Proseguendo negli studi su qualche centinaio di animali, SAb prevede di avviare i trial all’inizio dell’estate.

Il sistema di produzione di immunoglobuline policlonali ricombinanti di GigaGen è ancora ad una fase di sviluppo iniziale. Prevede l’acquisizione su un piattaforma microfluidica delle complete popolazioni di cellule B di 5-10 persone che sono guarite dal Covid-19 e hanno organizzato una robusta reazione immunitaria al virus. Gli associati geni che codificano gli anticorpi sono poi trasferiti in una linea cellulare di mammifero. Il risultante gruppo policlonale di cellule che producono anticorpi dà origine ad un prodotto altamente diversificato e potente, che contiene molte migliaia di immunoglobuline policlonali. Ma come detto, il progetto è ancora alle fasi iniziali.

C’è stato un ritardo tra la comparsa della pandemia e l’abilità della comunità scientifica di reagire, ma ora gli sforzi globali per combattere il Covid-19 dovranno continuare ancora per molto.