Novartis ha annunciato oggi i risultati dell’analisi finale di sopravvivenza globale (OS) dello studio SOLAR-1, che ha valutato alpelisib in combinazione con fulvestrant, paragonato al solo fulvestrant, nelle pazienti con tumore del seno avanzato positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-) con mutazione PIK3CA. Alpelisib è l’unico trattamento approvato in Europa, Stati Uniti e in altri 15 Paesi specificatamente per questo tipo di neoplasia della mammella. I dati saranno oggetto di presentazione orale late-breaking durante il Congresso virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).
Nello studio, si è osservato un miglioramento clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) di 8 mesi nelle pazienti con la mutazione PIK3CA in trattamento con alpelisib e fulvestrant rispetto al solo fulvestrant (OS mediana 39,3 mesi vs. 31,4 mesi; one-sided p?0,0161; HR=0,86; 95% CI: 0,64-1,15; p=0,15). La differenza non ha raggiunto la soglia predefinita di rilevanza statistica stabilita per l’obiettivo secondario di OS nelle pazienti con tumore del seno con mutazione PIK3CA. Un miglioramento di OS oltre i 14 mesi è stato osservato nelle pazienti con metastasi polmonari o epatiche che rendono la malattia più aggressiva (OS mediana 37,2 mesi vs. 22,8 mesi; HR=0,68; 95% CI: 0,46-1,00).
“Nel 2019, in Italia, sono stati stimati circa 53mila nuovi casi di tumore della mammella – afferma il Professor Pierfranco Conte, Direttore Divisione di Oncologia Medica 2, Istituto Oncologico Veneto di Padova. “Circa due terzi delle pazienti sono colpiti dalla forma HR+/HER2 negativa. PIK3CA è il gene mutato più comune nel carcinoma mammario, presente in circa il 40% delle pazienti con tumore mammario HR+/HER2 negativo. La proteina, codificata dal gene PIK3CA, è importante perché regola il metabolismo cellulare. Quando il gene PIK3CA è mutato produce una proteina anomala, che viene bloccata da alpelisib, terapia a bersaglio molecolare. Il farmaco interviene su questa via metabolica, contribuendo in maniera decisiva al controllo della crescita della malattia e riducendo le dimensioni complessive del tumore. Un’altra caratteristica della mutazione di PIK3CA è la sua alta stabilità, perché caratterizza tutta la storia della malattia”.
“La strategia terapeutica nei tumori mammari positivi per i recettori ormonali è costituita dall’ormonoterapia, utilizzata in diverse linee prima di arrivare alla chemioterapia, che è meno tollerata e non può essere somministrata per lunghi periodi – continua il prof. Conte. “Alpelisib, come evidenziato dallo studio SOLAR-1, potenzia l’efficacia dell’ormonoterapia e permette di compiere un ulteriore passo in avanti verso la cronicizzazione della malattia. Nello studio Solar-1, il trattamento con alpelisib associato a fulvestrant ha dimostrato un beneficio aggiuntivo in sopravvivenza globale (OS) di 8 mesi, rispetto alla sola ormonoterapia. Questo recente dato, unito all’aumento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione, supporta ulteriormente l’efficacia di alpelisib in una popolazione di pazienti con prognosi particolarmente sfavorevole dovuta alla presenza della mutazione PIK3CA”.
“AIpelisib è stato approvato dall’Agenzia Europea del Farmaco lo scorso luglio – conclude il prof. Conte –. “In oncologia, l’arrivo di una nuova terapia mirata richiede il ripensamento della strategia diagnostica e terapeutica. È, quindi, indispensabile che la mutazione del gene PIK3CA sia individuata con un test specifico, eseguito su tessuto tumorale oppure su sangue tramite biopsia liquida. E i laboratori di anatomia patologica devono attrezzarsi per individuare questa mutazione. È necessario che l’oncologo, prima di iniziare il trattamento, sappia se è presente la mutazione, per definire la strategia terapeutica e la scelta della corretta sequenza di terapie ormonali. Questa mutazione, inoltre, è presente anche negli altri tipi di tumore della mammella, triplo negativo e HER2 positivo, e in altre neoplasie come quella della testa-collo e dell’ovaio. Si apre quindi la strada al trattamento di molte patologie”.
I dati hanno inoltre mostrato che la necessità di chemioterapia è stata ritardata di 9 mesi nei pazienti che ricevevano alpelisib e fulvestrant rispetto a quelli trattati con il solo fulvestrant (23,3 mesi vs. 14,8 mesi; HR=0,72; 95% CI: 0,54-0,95). La qualità di vita (QOL) è stata mantenuta nei pazienti in trattamento con alpelisib associato a fulvestrant.
“Sono orgoglioso di questi dati, che dimostrano un beneficio clinicamente significativo, dando una prospettiva terapeutica al 40% delle pazienti con tumore del seno avanzato HR+/HER2- con mutazione PIK3CA, che si associa generalmente a una prognosi sfavorevole”, ha affermato Luigi Boano, General Manager di Novartis Oncology Italia. “Novartis è impegnata nella ricerca e sviluppo di trattamenti oncologici innovativi e di farmaci target verso una specifica mutazione, anche nell’ambito del tumore al seno. Con alpelisib potremo offrire la prima e unica terapia specificamente approvata contro il tumore al seno avanzato con mutazione PIK3CA”
Alpelisib
Alpelisib è un inibitore chinasico sviluppato per l’uso in combinazione con fulvestrant, per il trattamento di donne in postmenopausa – e di uomini – con tumore al seno avanzato HR+/HER2- con mutazione PIK3CA, dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia endocrina. Ad oggi Alpelisib è approvato in 48 Paesi, inclusi gli USA e gli Stati membri della UE. A luglio 2020, la Commissione Europea (EC) ha approvato alpelisib in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne in postmenopausa e di uomini con tumore al seno avanzato, positivo per i recettori ormonali, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-) con mutazioni di PIK3CA dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia endocrina.
La mutazione PIK3CA
La via del PI3K/akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) è uno dei pathway più comunemente attivati in molti tipi di tumori solidi. Tale pathway regola diverse funzioni cellulari, tra cui la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la sintesi delle proteine, il metabolismo glucidico, la migrazione cellulare, l’angiogenesi. PI3K può essere costitutivamente attivato da alterazioni genomiche; tra le più frequenti alterazioni identificate vi sono le mutazioni di PIK3CA (il gene che codifica per la subunità 110? di PI3K). Mutazioni di PIK3CA sono state indentificate nel carcinoma endometriale (37% dei pazienti), cervice uterina (29%), vescica (22%), colon-retto (17%) e tumori della testa e del collo (14%). In particolare nei tumori della mammella HR+ le mutazioni del gene PIK3CA sono presenti in circa il 40% delle pazienti, causando l’iperattivazione del pathway PI3K che è coinvolta nella trasformazione maligna, nella progressione tumorale e nella endocrino-resistenza.
Lo studio SOLAR-1
SOLAR-1 è uno studio globale di Fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo per la valutazione di alpelisib in combinazione con fulvestrant nelle donne in postmenopausa e negli uomini con tumore del seno avanzato o metastatico HR+/HER2 con mutazione PIK3CA con progressione della malattia in seguito a terapia con inibitore dell’aromatasi con o senza inibitore CDK4/6. Lo studio ha randomizzato 572 pazienti che sono stati assegnati sulla base della valutazione del tessuto tumorale centrale alla coorte con mutazione PIK3CA (n=341) o a quella senza mutazione (n=231). All’interno di ogni coorte i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere terapia orale continuata con alpelisib (300 mg una volta al giorno) e fulvestrant (500 mg ogni 28 giorni + Cycle 1 Day 15) o placebo e fulvestrant. La stratificazione si è basata sulle metastasi viscerali e sul precedente trattamento con inibitore CDK4/6. I pazienti e gli investigatori non sono a conoscenza della mutazione PIK3CA e del trattamento. Endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un investigatore locale in base agli indici RECIST 1.1 per i pazienti con mutazione PIK3CA. Endpoint chiave secondario è la sopravvivenza globale e gli ulteriori endpoint secondari comprendono, ma non sono limitati a, tasso di risposta globale, tasso di beneficio clinico, qualità di vita relativamente alle condizioni di salute, efficacia nella coorte senza mutazione PIK3CA, sicurezza e tollerabilità
