Poche settimane dopo aver ricevuto una terapia sperimentale contro il cancro che trasforma le cellule immunitarie in “cacciatori” che uccidono i tumori, il medico di Doug Olson lo ha fatto sedere per dargli notizie sui suoi progressi. “Ha detto: ‘Doug, non possiamo trovare una singola cellula cancerosa nel tuo corpo’. Ero abbastanza convinto di aver finito con il cancro“, ricorda Olson.
I medici di Olson, tuttavia, non erano così sicuri. Era il 2010 e Olson è stata una delle prime persone con leucemia linfatica cronica a ricevere il trattamento, chiamato terapia cellulare CAR-T. Quando i suoi medici – tra cui Carl June e David Porter dell’Università della Pennsylvania a Filadelfia – hanno scritto il protocollo per la sperimentazione clinica in cui era coinvolto Olson, speravano che le cellule geneticamente modificate potessero sopravvivere per un mese nel suo corpo. Sapevano che la ricerca sul cancro poteva essere estenuante; non osavano aspettarsi una cura.
Ma più di dieci anni dopo, le cellule immunitarie continuano a “pattugliare” il sangue di Olson e lui rimane in remissione. June è finalmente pronto ad ammettere ciò che Olson sospettava da sempre. “Ora possiamo concludere che le cellule CAR-T possono effettivamente curare i pazienti affetti da leucemia“, ha detto June, descrivendo i risultati che sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
Distruttori di tumori
Le terapie cellulari CAR-T comportano la rimozione di cellule immunitarie chiamate cellule T da una persona malata di cancro e la loro alterazione genetica in modo che producano proteine - chiamate recettori chimerici dell’antigene o CAR – che riconoscono le cellule tumorali. Le cellule vengono quindi reinfuse nella persona, nella speranza che cerchino e distruggano i tumori.
Negli anni trascorsi dal trattamento di Olson, cinque terapie cellulari CAR-T sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense, per il trattamento di leucemie, linfomi e mielomi. June stima che decine di migliaia di persone abbiano ricevuto un trattamento cellulare CAR-T.
Ma la terapia è costosa, rischiosa e tecnicamente impegnativa. Rimane l’ultima risorsa, da utilizzare quando tutti gli altri trattamenti hanno fallito. Nonostante il successo del trattamento per Olson, non tutti sperimentano una remissione duratura del cancro. All’inizio, solo il 25-35% circa dei riceventi di cellule CAR-T con leucemia linfatica cronica ha sperimentato una remissione completa del cancro, afferma Porter. Questa percentuale è aumentata nel corso degli anni, dice, ma alcuni di questi successi iniziali portano ancora a una ricaduta. Il monitoraggio del trattamento a lungo termine potrebbe rivelare indizi su quali fattori sono importanti per il successo duraturo delle cellule CAR-T.
Per più di dieci anni, Porter e i suoi colleghi hanno analizzato le cellule CAR-T di Olson e di un’altra persona trattata nel 2010, tracciando l’evoluzione delle cellule e cercando eventuali segni di problemi di sicurezza. Hanno scoperto che le cellule CAR-T persistevano, ma le caratteristiche della popolazione cambiavano nel tempo. Subito dopo l’infusione, è emersa un’importante popolazione di cellule T chiamate cellule CD8+. Queste sono talvolta chiamate cellule T killer e possono identificare e distruggere le cellule che mostrano proteine insolite, come le cellule tumorali o le cellule infettate da un virus.
Ma nel corso degli anni, un diverso tipo di cellula CAR-T è diventato dominante. Le cellule T CD4+ possono assumere una varietà di funzioni nel sistema immunitario, ma i ricercatori hanno dimostrato che entrambi i partecipanti allo studio avevano cellule CD4+ con caratteristiche che suggeriscono che sarebbero in grado di uccidere le cellule leucemiche.
Impatto straordinario
Olson e l’altro partecipante ora non hanno segni di leucemia. Non è chiaro se le cellule CAR-T abbiano ucciso tutte le cellule leucemiche subito dopo essere state introdotte, o se le cellule che continuano a pattugliare siano in grado di distruggere qualsiasi cellula leucemica prima che raggiunga livelli rilevabili. “Il potenziale impatto di CAR T è enorme”, afferma Nirali Shah, ematologa pediatrica presso il National Cancer Institute degli Stati Uniti a Bethesda, nel Maryland. Questo studio “ti offre una prova concettuale sulla sicurezza di avere persistenza e integrazione a lungo termine delle cellule T nel tuo corpo”.
Resta da vedere, aggiunge, quanto i risultati di questi due individui con leucemia linfatica cronica si tradurranno in altre malattie. Sono in corso sforzi per utilizzare gli approcci delle cellule CAR-T per il trattamento di tumori solidi, come i tumori della prostata e il devastante glioblastoma al cervello. A gennaio, i ricercatori hanno riportato il successo nell’utilizzo delle cellule per distruggere il tessuto cicatriziale nel cuore, un approccio che un giorno potrebbe essere utilizzato per curare la fibrosi cardiaca.
Negli anni successivi al trattamento, Olson è tornato alla sua carriera nella diagnostica medica. Si è impegnato a rimanere in salute e suo figlio lo ha convinto a correre mezze maratone. “Se il mio cancro era scomparso, di certo non volevo morire di infarto“, dice. Alla fine, ha deciso di rendere pubblica la storia della sua guarigione e di fungere da mentore per altre persone malate di cancro: “se oggi non c’è una cura per il loro cancro, c’è una ragionevole possibilità che dietro l’angolo ce ne sia una”.
“Lo studio pubblicato da Nature – commenta Andrea Biondi, direttore della Clinica pediatrica del Centro Maria Letizia Verga di Monza, uno degli scienziati italiani che ha esplorato la via delle CAR-T – rappresenta un lavoro molto importante, innanzitutto perché è stato svolto dai ricercatori dell’Università della Pennsylvania, sotto la guida del Professor Carl H. June, pioniere dell’applicazione clinica della tecnologia. Il fatto che, a 10 anni dall’infusione con cellule CAR-T, ci siano dei pazienti con leucemia linfatica cronica in remissione, ci porta a dire che con questo tipo di cellule sia possibile ottenere delle lunghe remissioni, senza la necessità di ricorrere ad altri interventi, come ad esempio il trapianto di cellule staminali”. “Questo lavoro – aggiunge lo specialista – ci porta a pensare che stiamo procedendo sulla strada giusta. Dimostra infatti che è possibile ottenere delle remissioni a lungo termine sia nella malattia in cui per prime le cellule CAR-T sono state sperimentate, ovvero la leucemia linfatica cronica, sia nella malattia di cui ci occupiamo al Centro Maria Letizia Verga, la leucemia linfoblastica acuta. Abbiamo infatti tre pazienti che hanno raggiunto circa 3 anni di remissione della malattia senza avere fatto alcun altro trattamento”.
