Un nuovo meccanismo genetico associato all’obesità infantile grave è stato riportato in uno studio pubblicato su Nature Metabolism. Il riarrangiamento genetico determina un’espressione anormale di un gene associato al controllo della fame, non venendo quindi rilevato dalla maggior parte dei test genetici di routine per l’obesità.
L’attivazione del gene del recettore della melanocortina 4 (MC4R) ,nella regione del cervello chiamata ipotalamo, innesca la sensazione di sazietà o mancanza di fame. Le mutazioni che interferiscono con l’attivazione o la funzione dell’MC4R sono state collegate alla fame persistente e all’obesità infantile.
L’analisi genetica
Studiando i campioni di tessuto di un’adolescente con grave obesità, Antje Körner e colleghi hanno scoperto che un particolare gene, il gene della proteina agouti-signaling (ASIP), era espresso ad alti livelli nelle cellule in cui non è normalmente presente, come nelle cellule adipose , globuli bianchi e neuroni simili all’ipotalamo, generati dalla riprogrammazione delle cellule dell’individuo. Un’analisi genetica ha rivelato un riarrangiamento che collocava una copia del gene ASIP accanto a un promotore attivo, una regione del DNA che guida l’espressione genica, spiegando così perché il gene era costantemente espresso in alti livelli in ogni tessuto. La natura del riarrangiamento cromosomico quindi identificato significava che la maggior parte dei test di routine per le forme genetiche di obesità non lo avrebbero rilevato. L’ASIP inibisce l’attivazione dell’MC4R e l’espressione anormale dell’ASIP nelle cellule ipotalamiche fornisce quindi una potenziale spiegazione per l’obesità osservata.
Lo studio
Il team ha quindi cercato specificamente questo riarrangiamento in un numero di oltre 1.700 bambini con obesità e ha identificato 4 portatori aggiuntivi (3 femmine, 1 maschio) e ha confermato la sovraespressione di ASIP in 3 di questi. Questa osservazione è in linea con un modello murino genetico di obesità, il topo agouti, in cui l’obesità è dovuta all’espressione anormale della versione murina di ASIP; tuttavia, finora negli esseri umani non erano state trovate mutazioni simili che coinvolgessero l’ASIP associato all’obesità. Gli studiosi sostengono che la frequenza relativamente alta del riarrangiamento genetico nel numero di bambini testato richiede ulteriori screening mirati in altre coorti di pazienti. Sebbene gli esperimenti su cellule isolate supportino il loro modello, gli autori notano che non hanno confermato l’espressione di ASIP e l’inibizione di MC4R nel cervello dei pazienti. Il collegamento definitivo del riarrangiamento genetico con l’obesità negli esseri umani richiederebbe ulteriori studi su modelli umani e animali.
