In uno studio pubblicato di recente sulla rivista Nature genetics, la trisomia del cromosoma umano 21 (trisomia 21) si verifica 1 in ~700
nati vivi, che causano la sindrome di Down (DS). Le persone con DS sperimentano ritardi di sviluppo variabili, disturbi cognitivi e
anomalie craniofacciali, così come i tassi più elevati di congenita
difetti cardiaci (CHD), disturbi autoimmuni e diverse condizioni neurologiche, tra cui il morbo di Alzheimer, mentre anche la visualizzazione dei tassi più bassi di tumori maligni solidi e di ipertensione.
E’ conclamato che l’interferone (IFN) è iperattivo nella sindrome di Down. I leganti di IFN inducono il trasduttore del segnale/della chinasi di Janus e l’attivatore della trascrizione ( JAK/STAT) che segnala la via e a valle e programmi trascrizionali che mediano la restrizione della replicazione virale, la diminuzione della proliferazione cellulare, apoptosi, riprogrammazione metabolica
e attivazione immunitaria. In particolare, quattro dei sei geni del recettore IFN (IFNRs) risiedono sul cromosoma umano 21.
Cosa accade nella sindrome di Down
Tre copie del cluster genetico del recettore dell’interferone (IFNR) sul cromosoma 21 possono essere associate ad alcuni tratti della sindrome di Down, suggerisce uno studio sui topi pubblicato su Nature Genetics. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere questi meccanismi e la loro potenziale applicabilità alla sindrome di Down negli esseri umani.
La sindrome di Down è una condizione genetica in cui gli individui hanno tre, piuttosto che due, copie del cromosoma 21 in tutte le cellule. Il cromosoma 21 ospita un gruppo di geni immuno-rilevanti noti come ammasso genetico IFNR. Tuttavia, non è noto come la copia extra del cromosoma 21 causi la condizione. Studi precedenti hanno usato i topi per studiare la condizione perché i topi con una copia extra di regioni genomiche equivalenti al cromosoma 21 umano mostrano molti dei segni distintivi della sindrome di Down negli esseri umani.
L’analisi condotta sul sangue dei soggetti
Joaquin Espinosa e colleghi hanno condotto un’analisi trascrittomica del sangue di 304 individui con sindrome di Down (163 maschi, 141 femmine) e 96 controlli (44 maschi, 52 femmine) e hanno scoperto che la sovraespressione IFNR era associata ad iperattività cronica dell’interferone e infiammazione in individui con sindrome di Down.
Per approfondire questo argomento, gli autori hanno usato l’ingegneria genoma nei topi per rimuovere la terza copia del cluster genetico IFNR. Hanno scoperto che questo ha ridotto la risposta immunitaria iperattiva precedentemente osservata nei topi con tre copie del gruppo genetico. I ricercatori hanno condotto test molecolari, strutturali e cognitivi e suggeriscono che la cancellazione della terza copia di IFNR ha migliorato molti dei tratti del topo della sindrome di Down, inclusi difetti cognitivi e problemi cardiaci.
I geni multipli e l’aneuploidia
Nonostante gli sforzi degli esperti, i meccanismi che causano la trisomia 21 e le le caratteristiche di sviluppo e cliniche della sindrome di Down sono ad oggi ancora oscure. I geni multipli potrebbero contribuire ad un fenotipo specifico e l’aneuploidia stessa potrebbe esercitare effetti indipendentemente dal contenuto genico. Chiaramente, la delucidazione dei rapporti del gene-fenotipo nella sindrome di Down accelera le strategie terapeutiche per servire questa popolazione. All’interno di questo quadro, decifrare i meccanismi che causano la trisomia 21 e l’iperattività permanente IFN e di infiammazione potrebbe consentire strategie immunomodulatori per migliorare la salute dei pazienti con la sindrome di Down.
Gli esperti sulla base di un grande studio di coorte umana, hanno
osservato che la sovraespressione di pochi geni selezionati HSA21 è correlata con le firme di iperattività IFN e infiammazione, compresi i quattro IFNRs. Questo approccio ha rivelato che la triplicazione del locus Ifnr contribuisce a una risposta antivirale letale, malformazioni cardiache, ritardi nello sviluppo, deficit cognitivi e anomalie craniofacciali nei topi. Questi risultati ampliano le prove degli effetti nocivi della segnalazione aberrante IFN durante lo sviluppo.
