Pembrolizumab più chemioterapia prima dell’intervento chirurgico e a seguire come singolo agente dopo l’intervento chirurgico ha dimostrato benefici rispetto alla sola chemioterapia preoperatoria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio II, IIIA o IIIB.
Sulla base di un’analisi di sottogruppo, il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS) con il regime a base di pembrolizumab è risultato consistente in tutti i sottogruppi con espressione di PD-L1, istologia e stadio. In ambito perioperatorio, l’analisi esploratoria per sottogruppi ha mostrato una riduzione del rischio di recidiva, progressione o morte (EFS) in presenza o meno di risposta patologica completa (pCR). KEYNOTE-671 è l’ottavo studio positivo che valuta un regime con pembrolizumab negli stadi precoci di malattia e il settimo nel tumore del polmone.
Il trattamento del tumore al polmone in stadio precoce
Nel tumore del polmone in stadio precoce l’immunoterapia con pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, migliora la sopravvivenza libera da eventi e riduce il rischio di recidiva. Lo dimostrano i risultati positivi dello studio registrativo di Fase 3 KEYNOTE-671 che valuta pembrolizumab come regime di trattamento perioperatorio, che comprende il trattamento prima dell’intervento chirurgico (neoadiuvante) e dopo la chirurgia (adiuvante), per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio II, IIIA o IIIB.
Al follow-up mediano di 25,2 mesi, pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguito da resezione e pembrolizumab adiuvante come agente singolo hanno migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi (EFS), riducendo il rischio di recidiva, progressione o morte del 42% (HR=0,58 [95% CI, 0,46-0,72]; p<0,00001) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio II, IIIA o IIIB, rispetto a placebo e chemioterapia neoadiuvanti seguiti da placebo adiuvante. Nei pazienti trattati con pembrolizumab, la sopravvivenza mediana libera da eventi (EFS) non è stata raggiunta (95% CI, 34,1-NR) rispetto a 17 mesi (95% CI, 14,3-22) di sopravvivenza per quelli trattati con la sola chemioterapia.
La sopravvivenza dei pazienti
Lo studio prosegue per consentire un ulteriore follow-up della sopravvivenza globale (OS), che rappresenta l’altro endpoint primario. Una tendenza favorevole di sopravvivenza globale (OS) è stata osservata per il regime con pembrolizumab rispetto alla h (HR=0,73 [95% CI, 0,54-0,99] p=0.02124); con soli 177 eventi questi dati di OS non sono maturi e non hanno raggiunto la significatività statistica al momento dell’analisi ad interim. Il profilo di sicurezza del regime con pembrolizumab è risultato in linea con il profilo di sicurezza nel NSCLC negli stadi precoci e in quello metastatico. Questi risultati saranno presentati oggi nel simposio scientifico dal titolo “The Promise of Neoadjuvant Immunotherapy Across Solid Tumors”, durante il Congresso annuale 2023 della Società Americana di Oncologia Clinica (American Society of Clinical Oncology – ASCO) e verranno pubblicati contemporaneamente nel New England Journal of Medicine.
In un’analisi di sottogruppo, il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi con il regime pembrolizumab è risultato consistente nei sottogruppi indipendentemente sia dall’espressione di PD-L1 (punteggio proporzione tumore [TPS] ≥50% [n=266] HR=0,42 [95% CI, 0,28-0,65]; TPS 1-49% [n=242] HR=0,51 [95% CI, 0,34-0,75]; TPS <1% [n=289] HR=0,77 [95% CI, 0,55-1,07]), sia dall’istologia (non squamoso [n=453] HR=0,58 [95% CI, 0,43-0,78]; squamoso [n=344] HR=0,57 [95% CI, 0,41-0,77]) che dallo stadio (stadio II [n=239] HR=0,65 [95% CI, 0,42-1,01]; stadio IIIA [n=442] HR=0,54 [95% CI, 0,41-0,72]; stadio IIIB [n=116] HR=0,52 [95% CI, 0,31-0,88]).
Lo studio KEYNOTE
Nonostante il raggiungimento della risposta patologica completa (pCR) sia un fattore predittivo di miglior outcome, l’analisi di sottogruppo esploratoria ha mostrato che la riduzione del rischio di recidiva, progressione o morte (EFS) con il regime pembrolizumab perioperatorio è stata osservata sia nei pazienti con pCR (HR=0,33 [95% CI, 0,09-1,22]), sia nei pazienti senza pCR (HR=0,69 [95% CI, 0,55-0,86]).
“Storicamente, più della metà dei pazienti con stadi precoci di carcinoma polmonare non a piccole cellule rimosso chirurgicamente va incontro a recidiva – spiega Federico Cappuzzo, Direttore Oncologia Medica 2, Istituto Nazionale Tumori ‘Regina Elena’ di Roma -. I risultati dello studio KEYNOTE–671 mostrano che il regime a base di pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, riduce significativamente il rischio di recidiva, progressione o morte del 42% rispetto alla chemioterapia preoperatoria, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e in presenza o meno di risposta patologica completa. Questi dati di sopravvivenza libera da eventi sono molto incoraggianti e supportano il potenziale di questo approccio perioperatorio per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile di stadio II, IIIA o IIIB, che sono trattati con intento curativo”.
Il Pembrolizumab
“I dati dello studio KEYNOTE-671 sono significativi non solo per i pazienti e gli oncologi ma anche per i chirurghi toracici, vista la necessità di nuove opzioni terapeutiche che possano migliorare la sopravvivenza libera da eventi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio II, IIIA o IIIB – continua il Prof. Cappuzzo -. In particolare, i risultati hanno dimostrato che il regime perioperatorio basato su pembrolizumab non ha influito sull’opportunità di una resezione completa e i miglioramenti sono stati osservati indipendentemente dal raggiungimento di una risposta patologica completa. Emerge quindi il ruolo chiave del team multidisciplinare per l’adeguata selezione e per la corretta gestione dei pazienti con tumore polmonare”.
“Questi nuovi importanti risultati si basano su studi precedenti di pembrolizumab nelle prime fasi della malattia in alcuni tipi di tumori, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule”, dichiara Dr. Marjorie Green, Vicepresidente senior e Direttore di late-stage oncology, global clinical development, Merck Research Laboratories. “Pembrolizumab ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti della sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio II, IIIA o IIIB trattati con il regime perioperatorio con pembrolizumab rispetto a chemioterapia e chirurgia da sole. Stiamo lavorando con la FDA e altre autorità globali per offrire questa nuova opzione ai pazienti il più rapidamente possibile”.
MSD ha annunciato precedentemente che, sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha accettato una nuova Richiesta di licenza biologica (Biologics License Application – sBLA) per pembrolizumab per il trattamento dei pazienti con NSCLC resecabile in stadio II, IIIA, o IIIB (T3-4N2) in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, e a seguire come agente singolo come trattamento adiuvante.
MSD ha un ampio programma di sviluppo clinico per il tumore del polmone e sta portando avanti diversi studi registrativi, con ricerche focalizzate sugli stadi precoci della malattia e su nuove combinazioni. Come annunciato, i dati relativi a più di 25 diversi tipi di tumore, provenienti dall’ampio portafoglio oncologico e dalla pipeline sperimentale di MSD, saranno presentati al congresso annuale 2023 di ASCO. Il riepilogo delle presentazioni e dei poster è disponibile qui
Lo studio KEYNOTE-671 e i dati supplementari
KEYNOTE-671 è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT03425643) che valuta pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia, seguito da pembrolizumab adiuvante come agente singolo rispetto a placebo più chemioterapia neoadiuvante seguita da placebo adiuvante in pazienti con NSCLC in stadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) resecabile. I due endpoint primari dello studio sono la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Gli endpoint secondari principali includono la risposta patologica completa (pCR) e la risposta patologica maggiore (mPR). Lo studio ha arruolato 797 pazienti che sono stati randomizzati (1:1) a ricevere:
– Pembrolizumab più chemioterapia come terapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico, seguita da pembrolizumab come terapia adiuvante post-operatoria, oppure;
– Placebo più chemioterapia come terapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico, seguito da placebo come terapia adiuvante post-operatoria.
Gli eventi avversi
Come precedentemente annunciato, alla prima analisi ad interim lo studio KEYNOTE-671 ha soddisfatto il duplice endpoint primario di EFS. A due anni, il 62,4% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab era vivo senza aver sviluppato eventi, rispetto al 40,6% dei pazienti trattati con il regime di chemioterapia e placebo. Il regime terapeutico perioperatorio con pembrolizumab ha anche dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nei principali endpoint secondari di pCR e mPR. Nello studio, il 18,1% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab più chemioterapia ha raggiunto la pCR rispetto al 4% dei pazienti trattati con la chemioterapia preoperatoria (differenza: 14,2% (95% CI: 10,1-18,7); p<0,00001).
Gli eventi avversi derivanti dal trattamento (TRAEs) si sono verificati nel 96,7% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab (n=396) e nel 95 % di quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo (n=399); i TRAEs di Grado 3-5 sono stati osservati nel 44,9% rispetto al 37,3%, rispettivamente. Gli eventi avversi legati al trattamento hanno causato l’interruzione di tutti i trattamenti dello studio nel 12,6% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab e nel 5,3% di quelli trattati con chemioterapia. Gli eventi avversi legati al trattamento hanno portato al decesso l’1,0% dei pazienti che ha ricevuto il regime pembrolizumab (n=4) e lo 0,8% di quelli che sono stati trattati con il regime chemioterapia-placebo (n=3).
Gli eventi avversi (AEs) immuno-mediati e le reazioni all’infusione di ogni grado si sono verificati nel 25,3% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab e nel 10,5% di quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo. Gli eventi avversi immuno-mediati e le reazioni all’infusione di Grado 3-5 sono stati osservati nel 5,8% rispetto all’1,5%, rispettivamente.
Il carcinoma polmonare
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo. Solo nel 2020, ci sono stati più di 2,2 milioni di nuovi casi e 1,8 milioni di morti per tumore del polmone a livello globale. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è il tipo più comune di carcinoma polmonare, rappresentando circa l’81% di tutti i casi. In Italia vivono 117.800 persone dopo la diagnosi di carcinoma polmonare e, nel 2022, i nuovi casi sono stati 43.900.1
