Ingegnerizzare le cellule T per distruggere le cellule tumorali ha dimostrato di avere successo nel trattamento di alcuni tipi di cancro, come la leucemia e il linfoma. Tuttavia, non ha funzionato altrettanto bene per i tumori solidi. Una delle ragioni di questo insuccesso è che le cellule T si dirigono solo verso un antigene (una proteina bersaglio presente sui tumori); se alcune delle cellule tumorali non esprimono quell’antigene, possono sfuggire all’attacco delle cellule T. I ricercatori del MIT hanno ora trovato un modo per superare questo ostacolo, utilizzando un vaccino che potenzia la risposta delle cellule T ingegnerizzate, conosciute come cellule T con recettore antigenico chimero (CAR), e aiuta anche il sistema immunitario a generare nuove cellule T che mirano ad altri antigeni tumorali. I risultati vengono descritti sulla rivista Cell.
Negli studi condotti su topi, i ricercatori hanno scoperto che questo approccio rendeva molto più probabile l’eradicazione dei tumori. “Questo potenziamento del vaccino sembra stimolare un processo chiamato espansione antigenica, in cui il proprio sistema immunitario collabora con le cellule T CAR ingegnerizzate per respingere i tumori in cui non tutte le cellule esprimono l’antigene mirato dalle cellule T CAR”, afferma Darrell Irvine, Professore Underwood-Prescott con incarichi nei dipartimenti di Ingegneria Biologica e di Scienza e Ingegneria dei Materiali del MIT, e membro dell’Istituto Koch per la Ricerca sul Cancro Integrativa del MIT e dell’Istituto Ragon dell’MGH, del MIT e di Harvard. Irvine è l’autore principale dello studio, che appare oggi su Cell.
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato diversi tipi di trattamenti con cellule T per i tumori del sangue. Questi trattamenti si basano sulle cellule CAR-T, che sono progettate per mostrare recettori in grado di riconoscere un antigene specifico trovato sulle cellule tumorali. Per cercare di adattare questo tipo di trattamento al glioblastoma, un tipo di cancro al cervello, i ricercatori hanno progettato cellule CAR-T che prendono di mira una versione mutata del recettore EGFR. Tuttavia, non tutte le cellule di glioblastoma esprimono questo antigene e, quando vengono attaccate dalle cellule CAR-T, alcune cellule di glioblastoma rispondono arrestando la produzione dell’antigene bersaglio.
Lo studio del 2019
In uno studio del 2019, Irvine e i suoi colleghi hanno migliorato l’efficacia delle cellule CAR-T contro il glioblastoma somministrando un vaccino ai topi poco dopo la somministrazione delle cellule T ingegnerizzate. Questo vaccino, che trasporta lo stesso antigene preso di mira dalle cellule CAR-T, viene assorbito dalle cellule immunitarie nei linfonodi, dove le cellule CAR-T sono esposte ad esso. In quello studio, i ricercatori hanno scoperto che questo potenziamento del vaccino non solo ha aiutato le cellule CAR-T ingegnerizzate ad attaccare i tumori, ma ha avuto un altro effetto inaspettato: ha contribuito a generare cellule T ospiti che prendono di mira altri antigeni tumorali. Questo fenomeno, noto come “diffusione dell’antigene”, è desiderabile perché crea popolazioni di cellule T che, lavorando insieme, possono sradicare completamente i tumori e prevenirne la ricrescita.
Lo studio del 2023
Nel loro nuovo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare come viene attivata quella risposta aggiuntiva delle cellule T. Hanno utilizzato lo stesso tipo di cellule CAR-T del loro studio del 2019, che sono progettate per colpire l’EGFR mutante e lo stesso vaccino. Ai topi nello studio sono state somministrate due dosi di vaccino, a distanza di una settimana. I ricercatori hanno scoperto che in questi topi potenziati si sono verificati cambiamenti metabolici nelle cellule CAR-T che hanno aumentato la loro produzione di interferone gamma, una citochina che aiuta a stimolare una forte risposta immunitaria. Questo aiuta le cellule T a superare l’ambiente immunosoppressivo del tumore, che normalmente spegne qualsiasi cellula T nelle vicinanze.
Poiché le cellule CAR-T hanno ucciso le cellule tumorali che esprimono l’antigene bersaglio, le cellule T ospiti (non le cellule CAR-T ingegnerizzate) hanno incontrato altri antigeni da quelle cellule tumorali, stimolando quelle cellule T ospiti a colpire quegli antigeni e aiutare a distruggere le cellule tumorali. I ricercatori hanno quindi testato il loro approccio nei topi con tumori che avevano diversi livelli dell’antigene bersaglio. Hanno scoperto che anche nei tumori in cui solo il 50% delle cellule tumorali esprimeva l’antigene bersaglio, circa il 25% dei tumori poteva ancora essere sradicato, mediante una combinazione di cellule CAR-T e cellule T ospiti. Il tasso di successo era più alto per i tumori con maggiori livelli dell’antigene bersaglio. Quando l’80% delle cellule tumorali esprimeva l’antigene preso di mira dalle cellule CAR-T, i tumori venivano eliminati in circa l’80% dei topi.
