Tra i molti geni implicati in questo processo, il gene KMT2C (lisina metiltransferasi 2c), che codifica per un’unità catalitica del complesso metiltransferasi H3K4 (istone H3 lisina 4), è stato identificato come associato allo sviluppo dell’autismo e di altri disturbi dello sviluppo neurologico.
Gli studi precedenti
Studi precedenti hanno mostrato che l’aploinsufficienza (una condizione in cui, dei due copie del gene, solo una rimane funzionale) di KMT2C è un fattore di rischio per l’ASD e altri disturbi dello sviluppo neurologico. Tuttavia, il meccanismo molecolare attraverso il quale la mutazione loss-of-function in KMT2C porta a queste condizioni rimane poco chiaro.
La scoperta
Per affrontare questa lacuna di conoscenza, i ricercatori dell’Università di Juntendo, del RIKEN e dell’Università di Tokyo in Giappone hanno cercato di fornire risposte a queste domande in uno studio di riferimento pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry il 26 marzo 2024. Il team di ricerca includeva il professor Tadafumi Kato del Dipartimento di Psichiatria e Scienze del Comportamento presso la Scuola di Medicina della Juntendo University Graduate, il dottor Takumi Nakamura e il dottor Atsushi Takata del RIKEN Center for Brain Science e il professor Takashi Tsuboi della Graduate School of Arts and Sciences, dell’Università di Tokyo.
Il dottor Takata ha esclamato: “Questo è stato in parte inaspettato. KMT2C media la metilazione di H3K4, che si pensa attivi l’espressione genica, e quindi ci si aspettava che l’aploinsufficienza di KMT2C causasse una riduzione dell’espressione dei geni bersaglio“.
Per ottenere approfondimenti meccanicistici sul loro ritrovamento, i ricercatori hanno eseguito l’immunoprecipitazione della cromatina, una tecnica per determinare la posizione sul DNA in cui la proteina interagisce con esso.
Hanno trovato una sovrapposizione tra KMT2C e i geni differenzialmente espressi che mostravano un’espressione ridotta, suggerendo che l’aploinsufficienza di KMT2C porta a cambiamenti trascrittomici correlati all’ASD attraverso un effetto indiretto sull’espressione genica.
Inoltre, per identificare i tipi di cellule che contribuiscono maggiormente ai cambiamenti patologici osservati nei topi mutanti, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA a cellula singola dei cervelli dei topi neonati. Hanno osservato che i geni alterati associati al rischio di ASD erano predominanti nelle cellule radiali gliali indifferenziate.
Tuttavia, non è stata osservata una grossa variazione nella composizione cellulare, il che implica che la disregolazione trascrittomico non influisce gravemente sul destino cellulare.
Infine, i ricercatori hanno testato gli effetti di vafidemstat, un inibitore penetrante del cervello di LSD1 (lisina-specifico istone demetilasi 1A), che potrebbe migliorare le anomalie nella metilazione dell’istone.
Hanno scoperto che vafidemstat migliorava i deficit sociali nei topi mutanti e aveva un effetto di salvataggio eccezionale cambiando i livelli di espressione dei geni differenzialmente espressi al loro normale livello di espressione. Questo ritrovamento ha mostrato che vafidemstat è un farmaco valido per i topi mutanti e può potenzialmente aiutare a ripristinare lo stato trascrittomico normale.
Ciò che distingue questa scoperta è che mette in discussione la credenza comunemente diffusa che l’invalidità dell’ASD potrebbe non essere curata e dimostra l’efficacia di vafidemstat nel migliorare i fenotipi simili all’ASD.
I risultati aprono le porte a future ricerche per rafforzare le basi per il trattamento farmacologico dell’ASD e di altri disturbi dello sviluppo neurologico. Il prof. Kato conclude: “Le nostre ricerche mostrano che farmaci simili a vafidemstat potrebbero essere generalizzabili a diverse categorie di disturbi psichiatrici“.
